HP与消化道疾病

       1982年H.pylori被从人胃内成功地分离出“未鉴定的弯曲状杆菌”(unidentified curved bacilli), 但对H.pylori的研究并非从1982年开始,早在十九世纪后期就有人发现狗胃内存在一种螺旋状微生物,随后在二十世纪初发现人胃中亦有“螺旋体”,但由于长期未能分离出此菌而未受到重视, 直至1982年才正式分离出这种细菌。人们在研究这种细菌的生物学特性时,曾几次更其名,直至1989年才正式将其命名为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori),因此,在发现H.pylori前研究胃内螺旋状细菌已有一个世纪的时间,但分离出H.pylori只有30年的历史,如今人们对H.pylori的研究已有了长足的发展,并取得具大成就,H.pylori的发现为对某些与H.pylori相关的临床疾病重新认识开辟了新纪元。

 

       1981年澳大利亚皇家佩思医院的病理科医师Warren和当时的实习医师Marshall用Warthin-Starry染色法发现胃黏膜标本上存在细菌,而Marshall用四环素治疗1例胃内有细菌的老年胃炎病人,发现清除细菌后胃炎症状得到改善,随后他们开始合作,试图从胃黏膜上培养分离出该菌,但反复培养30余次均未获得成功。直至1982年4月26日作的第37次培养,终于分离出此菌 。1982年10月22日在皇家澳大利亚内科学院的会议上,他们首次报告了这种细菌与胃炎相关。随后于1983年他们在Lancet杂志上报道了这3年来在135例胃黏膜活检标本中发现的弯曲状或S状杆菌,该菌在光镜下形态与空肠弯曲菌相似,用Warthin-Starry染色容易辨认,这种细菌位于胃黏膜上皮表面、胃小凹或小凹之间,在胃窦部多见。1983年Warren与Marshall在Lancet杂志报道在慢性活动性胃炎病人胃黏膜中分离出H.pylori后,由于当时还不能从形态学和生物化学特征上来归类于哪一种细菌,故暂称之为“未鉴定的弯曲状杆菌”(unidentified curved bacilli)。同年Skirrow认为,这种细菌寄生的特定部位在胃窦部,因此称之为“pyloric campylobacter”,尔后Marshall等才正式推荐把它命名为“Campylobacter pyloridis”,国内译名为“幽门弯曲菌”,简称Cp。同年Langenberg等还将其称为“弯曲杆菌样微生物(campylobacter-like organism, CLO)”,以后其他学者亦较多使用CLO这一名称。1987年Marshall等根据国际细菌命名准则,细菌的名称无论起源于何种文字,均要以拉丁文命名,由于“pylorus”一词拉丁文的所有格为“pylori”,因而Cp又被改称为“Campylobacter pylori”。1987年,Romanink等发现Cp的16SrRNA序列与其它弯曲菌属细菌有明显不同,建议把Cp从弯曲菌属中划分出来。1988年Thompson等发现Cp的细胞脂肪酸和超微结构与弯曲菌属有明显不同,RNA序列分析与产琥珀酸沃林菌(Wolinella succinogenes)相似,建议把Cp归类于沃林属。1989年Goodwin等研究发现Cp有5个分类学特征与沃林属不同,认为应该成立一个新的属,即Helicobacter属,并把Cp更名为“Helicobacter pylori”,简称H.pylori或H.pylori。Helicobacter一词说明了该菌的两种形态特征,即在体内呈螺旋状(helico),而体外则呈杆状(bacter)

       

       H.pylori在全球自然人群的感染率超过50%, 影响H.pylori流行模式包括感染、自愈和再感染率及其速度等,全球各地差异甚大, 发展中国家高于发达国家,经济越落后、文化水平越低,H.pylori感染率越高。H.pylori感染率随着年龄增加而增加。对正常人群的大量血清流行病学调查资料显示,H.pylori感染率随年龄上升的模式有两大类。第一类为儿童期易感型,儿童期为感染率剧增期,每年以3%~10%甚至更高的速度急剧上升,至10岁有40%~60%以上的人受感染,以后感染速度减慢,每年以0.5%~1%速度缓增,至50岁左右感染率基本上不增,进入平坦期,到70岁以上由于免疫功能下降,血清法检测可见阳性率下降,但不代表感染率真正下降,发展中国家包括我国属这一类型。第二类为感染均衡型,感染率随年龄增加的速度在儿童和成年期基本一致,以每年0.5%~1%速度上升,有些地区50岁以后感染率非但不进入平坦期,而且还明显增高,这代人在儿童期受感染,把高感染率带到现在,发达国家属这一类型。


      H.pylori生物流行病学特点:分子生物学流行病学调查显示在H.pylori感染后,还存在H.pylori不同菌株的重复感染。H.pylori二重感染率总的来说不高,在不同地区和人群差别较大[5]。近年利用H.pylori的基因多态性进行菌株分布的流行病学调查的报告很多,主要利用CagA致病岛和VacA基因。VacA基因又有三个信号区(S1a、S1b、S2)和两个中区(m1、m2),构成不同的基因亚型。各型菌株毒力不同,CagA(+)型毒力较强;VacA型中S1/m1型毒力强,S1/m2低,S2/m2无毒性。CagA(+)型在世界各地特别是我国和东南亚占大多数,在消化性溃疡(PUD)、胃癌、功能性消化不良(FD)病人中比“健康”对照显著增高。VacA亚型分布,北欧和东欧S1a型为主,北美及中南欧S1a和S1b大致相等,中南美S1b为主,日本S1a为主,而m1和m2世界各地分布大致相同。我国上海和广州S1a/m2为主,西安S1a/m1为主。

 

       中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组于2002-2004年在全国进行了一项涉及全国19个省市39个中心的大规模H.pylori流行病学调查, 全国各地H.pylori感染率存在很大差异。我国属发展中国家,H.pylori感染率高, 此次全国性H.pylori流行病学调查结果显示了我国H.pylori感染率为40-90%,平均为59%,H.pylori感染率最低的地区是广东省,为42%,H.pylori感染率最高地区是西藏喇嘛为90%。

       H.pylori感染的影响因素:流行病学调查显示H.pylori感染率与经济状况、居住条件、 文化程度、职业以及饮用水有关。经济状况差、居住越拥挤、文化程度越低,其H.pylori感染率越高。农民的H.pylori检出率显著高于城镇居民;饮用池塘/沟渠/河水者H.pylori的检出率显著高于饮用井水或自来水者;教育程度高的大学以上学历者H.pylori的检出率显著低于中学以下者;农民、教师、医务人员H.pylori的检出率显著高于工人和干部。家庭人数多者H.pylori的感染率高。但是否吸烟或饮酒其H.pylori感染率无显著性差异。

 

       在自然环境中,人是唯一传染源,人—人间传播是唯一传播途径,主要通过粪—口、口—口、胃—口传播,是否还有其他传播途径,目前尚未完全明了。


       H.pylori传播的家庭聚集性:国内一项150对夫妻(平均结婚6.5年)的H.pylori感染情况调查,发现一方H.pylori(十)者, 配偶另一方H.pylori(十)为78.94%;而一方H.pylori(一)者其配偶H.pylori阳性率为20%, 提示H.pylori感染存在家庭聚集性。广州地区的一项流行病学调查显示,居住密度和感染率密切相关,提示密切接触增加传播机会,这和家庭聚集性的研究结论相符。


       儿童主要通过父母感染:H.pylori阳性儿童为先证者的整个家庭成员的H.pylori感染率为68.8%,父母双亲感染率为63.6%;而H.pylori阴性先证儿童家庭两者分别是15.4%和22.2%,差异非常显著。国外报告父母均受H.pylori感染,子女感染率44%,如父母仅一方阳性,则下降至30%,如父母均阴性,下降至21%,差异显著,其中母亲影响更大,母亲H.pylori阳性,子女受感染的危险系数为16.5,父亲阳性仅3.8。我国胃癌高发区的报告,父母之一或两者H.pylori阳性,子女感染率85%,两者均阴性仅22%,差异更显著[14] 。对兄弟姐妹间相互传播的调查显示,家庭中有兄弟姐妹1~4人,儿童受感染危险系增至1.5~4.3;如这1~4人有H.pylori感染,其OR值更大达1.5~7.1,显示互相密切接触增加传播可能。进一步研究显示家庭成员感染多属同种H.pylori亚群。


       H.pylori传播从粪—口传播:依据是胃黏膜上皮更新脱落快,寄居其上的H.pylori必然随之脱落,通过胃肠道从粪便排出,污染食物和水源传播感染。目前已从胃液中分离培养出H.pylori,从腹泻和胃酸缺乏的病人粪便中培养H.pylori。从自然环境中分离培养H.pylori亦是粪—口传播的证据,有报告从南美国家沟渠水中分离H.pylori成功。但也有研究显示H.pylori在牛奶和自来水中不能繁殖,但可存活10天和4天左右,并转为球形菌。正常人体十二指肠液对H.pylori有很强的杀菌作用,一般情况下H.pylori不可能通过这一屏障在粪便中存活。


       H.pylori传播从口—口和胃—口传播:依据是随胃上皮细胞脱落的H.pylori可存活在胃液中,通过胃—食管反流可进入口腔,滞留在牙菌斑中,通过唾液传播感染。已有报告从唾液、反流呕吐物、牙菌斑中检测发现H.pylori,多数是采用多聚酶链反应(PCR)法,亦有个别报告培养成功,但尚未能重复而得到认可。用PCR法的研究多数只采用一组引物,尚不能除外口腔杂菌的交叉反应,如采用两组引物,阳性率大大降低,令PCR法的特异性受到怀疑。巴基斯坦报告在无刷牙习惯的H.pylori感染人群,牙垢斑涂片和尿素酶试验阳性者达173/178(97%),而有刷牙习惯对照仅7/30(23%)。西非一组报告母亲通过咀嚼食物后喂养的幼儿,与非咀嚼喂养的对照比较,H.pylori感染的危险系数为2.9倍。最近国内的一项配偶间H.pylori感染的调查研究显示:H.pylori不仅可以在夫妻之间传播,而且其感染率随着结婚时间增加而增加。总之,在自然条件下,H.pylori通过人—人传播,而通过动物、宠物、苍蝇、昆虫传播未被证实,即使有也是个别现象。


      H.pylori医源性传播:医源性传播中胃镜检查是引起H.pylori感染的重要途径。在H.pylori阳性病人检查后,用PCR法可发现61%胃镜表面和内道受H.pylori污染,活检钳污染更为严重,被H.pylori污染的胃镜引起病人感染H.pylori已得到DNA指纹法的证实 。荷兰一组对281例镜检前H.pylori阴性病人前瞻观察显示,有3例(1.1%)镜检后获H.pylori感染。日本学者观察到1,913,939例胃镜检查中有420例(占0.02%)检查后约1周内发生急性胃黏膜病损,这部分病人镜检前血清H.pylori抗体阴性,镜检后过半数转为阳性,认为病损是内镜引起急性H.pylori感染引致,所以必需对内镜进行彻底地物理和化学方法消毒,以免发生H.pylori感染的医源性传播,通过口腔等引的起其他的医源性传播也不可忽视。


       自从澳大利亚的Warren和Marshall于1982年首先从慢性活动性胃炎病人的胃黏膜中分离出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,下称H.pylori)之后, H.pylori与上胃肠道疾病的研究一直是胃肠病工作者的热门课题。目前已经确认H.pylori与上胃肠道疾病中的4种疾病密切相关:①慢性胃炎;②消化性溃疡病;③胃癌;④胃黏膜相关性淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤。 


1.幽门螺杆菌感染与慢性胃炎
       慢性胃炎病人中,H. pylorip感染率超过95%,其感染率随着年龄增加而增加。Hp感染可以引起三种不同类型胃炎:①浅表性胃炎(superfecial gastritis);②弥漫性胃窦炎(diffuse antral gastritis);③多灶性萎缩性胃炎(multifocal atrophic gastritis)。H. pylori相关性胃炎的病理特点是:①黏膜上皮变性;②中性粒细胞和慢性炎症细胞浸润和/或显著的淋巴滤泡形成;③肠上皮化生;④非典型增生(黏膜内瘤变);⑤腺体萎缩。


       慢性胃炎病理诊断标准按"直观模拟评分法(visual analogue scale)" 包括5项组织学变化和 4个分级:5项组织学变化包括H. pylori感染、慢性炎性反应(单个核细胞浸润)、活动性(中性粒细胞浸润)、萎缩(固有腺体减少)、肠化(肠上皮化生); 4个分级包括0提示无,+提示轻度,++提示中度,+++提示重度。


       上皮退行性改变是指黏液耗损、上皮细胞变性、渗出及脱落等均是慢性胃炎的显著特征。老年性慢性胃炎的特点是肠上皮化生和腺体萎缩的发生率增高,随着腺体的消失也可出现糜烂或溃疡形成,腺体萎缩可能是细菌作用的结果,也可能是长期慢性炎症的反应。H. pylori感染引起的肠上皮化生是胃肠道黏膜对慢行持续性感染的一种适应现象。根据黏液含量和细胞形态可将肠上皮化生分为3种主要类型:①Ⅰ型(完全型):化生上皮与正常的小肠型上皮相似;②Ⅱa型(不完全型)③Ⅱb型或Ⅲ型(不完全型):其柱状上皮与分泌硫酸黏液的结肠上皮相似,Ⅲ型肠化是发展为胃腺癌的高危因素,随着肠化生的加重,不适合H. pylori的定居,因而细菌逐渐消失,H. pylori的消失则伴随着慢性胃炎的后期H. pylori检出率降低或消失,伴随着慢性炎症细胞的减少或消失。


       H. pylori持续感染,可以从浅表性胃炎发展成萎缩性胃炎,肠上皮化生和非典型增生(黏膜内瘤变)。而萎缩性胃炎、肠上皮化生和非典型增生(黏膜内瘤变),都属于癌前病变。现已认为重度H. pylori相关性胃炎与非贲门部胃腺癌密切相关。H. pylori是慢性活动性胃炎的重要病因,其证据符合Koch法则,即病原体存在于患者体内,其存在部位与病变部位一致,清除病原体后病变好转,该病原体在动物体内可诱发与人相似的疾病。


2.幽门螺杆菌感染与胃癌
       1994年世界卫生组织下属的国际癌肿研究机构将H. pylori列入胃癌的I类致癌因子,这是根据流行病学资料以及对胃癌发生过程中演变规律的认识所取得的共识。流行病学方面支持H. pylori感染致胃癌的主要论据为:①H. pylori感染率与胃癌发生率呈明显正相关,感染者比非感染者患胃癌的风险值增加(有地区差异,如非洲就例外);②H. pylori感染与胃癌的发生都随着年龄的增加而增加;③H. pylori主要定居于胃窦,与胃癌的好发部位一致。


       流行病学调查研究表明:胃癌高发区,也是H.pylori感染高发区,而且感染的年龄很早。有调查资料表明:胃癌死亡率由低到高的地区,H.pylori感染率亦由63%上升致96%。H.pylori感染者其胃癌发生的风险值较非感染者高。国内有一项大的前瞻性研究调查了18244名自然人群,随访10年,H.pylori阳性者较H.pylori阴性者胃癌发生率高,OR值为1.84。然而亦有一些流行病学调查却显示不同的结果,即胃癌的发病率与H.pylori感染无明显的关系。


       流行病学的调查只是反应H.pylori与胃癌发生的相关比,尚无证据证明H.pylori感染如何引起胃癌的发生。H.pylori本身并不分泌致癌物,它导致胃癌的发生是一种间接的形式,如H.pylori所含的空泡毒素、尿素酶等毒力因子可损伤胃黏膜细胞,造成黏液排空,上皮脱落,电镜下可见胃黏膜细胞肿胀,细胞内质网系统扩张。H.pylori引起炎症反应并释放炎性介质,致使细胞增殖加快,增生活跃的细胞DNA合成旺盛,易受基因毒致癌物的损伤而发生细胞突变、缺失,而导致细胞癌变。H.pylori感染首先引起胃黏膜的炎症改变,长期的慢性炎症将导致胃黏膜向胃癌方向演化。Correa[6]描述了肠型胃癌发生的自然病史,由正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌。H.pylori感染与肠型胃癌和弥漫性胃癌都有关,但一般认为与肠型胃癌关系更为密切。但这是一个漫长的过程,H.pylori只是作为许多致癌因子之一而作用于这一过程的某一阶段。许多研究资料显示,在H.pylori高流行地区H.pylori感染者较未感染者肠化生率为高(43%与25%),与胃癌关系最密切的Ⅲ型肠化发生率在H.pylori感染高流行区(28%)明显高于H.pylori感染低流行区(17%)。H.pylori主要集聚在胃窦,也是肠化生和异型增生以及胃癌发生率最高的部位。可以认为,H.pylori感染是肠化及异型增生的重要因素,早期感染H.pylori可以导致并加速肠化生及异型增生的发生,促使正常胃黏膜向胃癌方向演化。国内外都有研究报道,在H.pylori根除之后,部分肠化生和异型增生可以逆转。如果H.pylori感染持续存在,则H.pylori感染对胃黏膜造成的损伤可以改变H.pylori本身的生存环境,虽然在相当一部分胃黏膜肠化的早期阶段可以检出H.pylori,但随着病变的加重,H.pylori不能适应环境的改变而最终消亡,这就是人们认为H.pylori不能定居在肠化生部位的原因。
       H.pylori感染时可以引起胃癌相关基因的变异,包括原癌基因如ras,c-met,c-myc,c-erbB-2等原癌基因的激活;而抑癌基因p53突变、失活。我们的研究发现在癌前期病变中H.pylori感染者c-met基因表达率(61.4%)明显高于未感染者(35.4%),在浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、及非典型增生病变中,c-met的表达率和过表达率分别为22.2%(5.5%);44.1%(26.4%);67.6%(37.8%);61.9%(38.1%);在胃癌组为69.2%,随着病变的加重,从浅表→萎缩→肠化→非典型增生→胃癌,c-met表达及过表达率逐渐增加。在体外,利用H.pylori培养滤液与GES-1细胞一起培养,可以引起GES-1细胞c-met、c-myc原癌基因的mRNA 的过表达,表明毒素对GES1细胞的生长分化有一定的影响。


       Parsonnet提出H.pylori导致胃癌的三种假说[9]:①细胞的代谢产物直接转化胃黏膜;②类似病毒的致病机理,H.pylori的DNA整合到宿主胃黏膜细胞中,引起转化;③H.pylori引起炎症反应,而炎症有基因毒作用,破坏DNA导致基因突变和恶性转化。以上的研究大都支持第三种学说。其研究结果表明与H.pylori引起的炎症有关。有报道将H.pylori感染蒙古沙鼠于1-1.5年之后成功的诱发胃癌,而且是经过了炎症细胞浸润→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌的演化过程。目前也有人试图将H.pylori-DNA整合到胃黏膜细胞染色体中,以此来阐明H.pylori致胃癌的机理,但至今尚未见到成功的报道。近期有关胃癌发生的一个潜在的重要发现是胃癌细胞的起源可能不是来源于胃上皮细胞本身,而是骨髓起源的细胞在H.pylori的存在和作用下分化来的胃上皮细胞,如果这观察被证明属实,它将从本质上影响和改变H.pylori 相关胃癌的治疗以及和慢性炎症有关的其它上皮癌症的治疗。关于H.pylori如何引起胃黏膜转化,包括对细胞膜、细胞质的传导、以及对DNA的合成转录等方面的直接或间接影响,都有待今后作更多更深入的研究。


       H. pylori致胃癌的发生是一个漫长的过程:H. pylor感染首先引起胃黏膜的炎症改变,长期的慢性炎症将导致胃黏膜向胃癌方向演化。从炎症开始,经若干癌前病变的中间阶段,最后发生癌变。H. pylori感染与肠型胃癌和弥漫性胃癌都相关,但与肠型胃癌关系更密切,H. pylori只是作为许多致癌因子之一而作用于这一过程的某一阶段。H. pylori致胃癌的发生是一个漫长的过程:H. pylor感染首先引起胃黏膜的炎症改变,长期的慢性炎症将导致胃黏膜向胃癌方向演化。从炎症开始,经若干癌前病变的中间阶段,最后发生癌变。


3.幽门螺杆菌与消化性溃疡
(1)幽门螺杆菌的发现是消化性溃疡在发病机理及病因学上的革命
       消化性溃疡的发病机理非常复杂,通常认为溃疡的发生是因为损害因素与防卫因素之间的失衡,损害因素是包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌、非甾体类消炎药、酒精、吸烟、胆汁反流及炎性介质等;防御因素包括胃黏膜-黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。在攻击因子中胃酸起着主导作用。早在1910年Schwartz的名言“没有胃酸就没有溃疡”,所以胃酸一直在消化性溃疡病的发病机理中占据统治地位。自从1982年Warren和Marshall从慢性活动性胃炎病人的胃黏膜中分离出H.pylori之后,H.pylori在溃疡病发病机理中的作用对胃酸形成挑战,有些学者也提出“没有H.pylori就没有溃疡”;“没有H.pylori就没有溃疡复发”。随着人们对溃疡病发病机理的新认识,自然对溃疡病的治疗策略亦有新的变更, H.pylori的发现使消化性溃疡在发病学和治疗学上面临着一场革命。Schwartz的名言“没有胃酸就没有溃疡”至今沿用不衰,所以针对抑制胃酸分泌的药物始终是治疗溃疡病的主要手段, 但当今新观点还必须加上“没有H.pylori就没有溃疡和溃疡复发” 。关于H.pylori相关性溃疡如果不根除H.pylori则停用抑酸药后溃疡就会复发,必须根除H.pylori之后才能降低或预防溃疡复发这一事实已被大家普遍认可。消化性溃疡发病非常复杂,从整体上讲,大约有5-10%的消化性溃疡并没有合并H.pylori感染, 这些溃疡可能与长期服用阿司匹林/NSAIDs等药物而使胃黏膜屏障遭受破坏有关。所以当今溃疡病的治疗原则是在传统的抑酸治疗的同时, 必须根除H.pylori和保护胃黏膜。现在充分的理论依据证明了H.pylori的发现使溃疡病的发病机理和治疗策略发生了新的变更。


(2)幽门螺杆菌在消化性溃疡形成中的致病作用及其致病机理
       1)幽门螺杆菌与消化性溃疡复发的关系:“愈合” 与“治愈” 是两个概念不相同的医学术语,在H.pylori未发现之前,消化性溃疡被认为是原因不明的复发性疾病, 通常认为消化性溃疡只能“愈合”, 而不能“治愈” ,应用抑酸药或者维持治疗都只是使溃疡暂时愈合,但一旦停止治疗则溃疡很快复发。因此以往的观点认为消化性溃疡是一个不可治愈的疾病。自从1982年发现H.pylori后,对于消化性溃疡的自然病程有了新的认识,国内外大量临床研究证实在根除H.pylori后可以降低或防止胃及十二指肠溃疡的复发。Mohamed集成分析700例十二指肠溃疡患者的复发情况,H.pylori未根除患者1年内溃疡的复发率为80%,而H.pylori根除患者复发率仅为4%,胃溃疡亦是如此。我们过去的一组研究亦证实H.pylori根除者溃疡完全愈合,未根除者其愈合率61.9%。随访半年,H.pylori根除者半年内无复发,一年内复发率4%,H.pylori未根除者半年内复发率58%,一年内100%复发。北京地区有一项对248例十二指肠溃疡患者作H.pylori根除治疗随访一年的多中心的临床研究,其研究结果表明,H.pylori根除组溃疡复发率仅2.3%,而在H.pylori未根除组,一年复发率58.9%[12]。20多年来对H.pylori相关性溃疡的治疗研究证实,消化性溃疡是一个可以治愈的疾病。


       2)幽门螺杆菌在溃疡形成中的致病机理:幽门螺杆菌致胃十二指肠黏膜损伤的机理十分复杂,目前主要以下4种学说:
①“漏屋顶学说”:Goodwin把发炎的胃黏膜比喻为漏雨的屋顶,无雨则暂时的干燥,意思是说无胃酸就无溃疡。在给予抗分泌药之后,胃酸抑制,溃疡愈合,但只能获得短期的疗效,因为终究没有把漏雨的屋顶修好,没有改变溃疡病的自然病程。消化性溃疡的自然病程中溃疡复发率>70%。如果针对与炎症及与溃疡有关的H.pylori治疗(根除H.pylori),则溃疡不易复发。所以只有通过黏膜修复即修好屋顶才能长期防雨,即达到溃疡病治愈的目的。
②“胃泌素相关学说”:Levi提出H.pylori周围的氨云可使胃窦部pH值增高,胃窦部胃泌素反馈性释放增加,因而胃酸分泌增加,在十二指肠溃疡的形成中起重要作用。对于H.pylori相关性十二指肠溃疡,如果能够真正根除H.pylori,溃疡是不应该复发的,再感然的发生率很低,西方国家大约每年1%左右。
③胃上皮化生学说: H.pylori通过定植于十二指肠内的胃化生上皮,引起粘摸损伤并导致十二指肠溃疡形成。H.pylori释放的毒素及其激发的免疫反应导致十二指肠炎症的产生。由于炎症黏膜对其他致溃疡因子的攻击耐受力下降,导致溃疡的发生,或者重度炎症本身导致溃疡产生。在十二指肠内,H.pylori仅在胃上皮化生部位附着定植,此为本学说的一个有力证据。
④介质冲洗学说:已经证实H.pylori感染导致多种炎性介质的释放,这些炎性介质在胃排空时冲至十二指肠而导致十二指肠黏膜损伤。加上H.pylori可以定植于有胃上皮化生的十二指肠黏膜,这就解释了H.pylori主要存在在胃窦但可以导致十二指肠溃疡的发生。


       3)幽门螺杆菌与难治性溃疡的关系:应用H2RAs治疗,十二指肠溃疡治疗8周;胃溃疡治疗12周,若溃疡仍未愈合,一般认为属于顽固性溃疡。H.pylori感染与NSAIDs的应用可能为顽固性溃疡的重要潜在因素,大量吸烟、酗酒以及胃酸分泌量过多(如胃泌素瘤)等因素均可使溃疡延迟不愈。


       持续的H.pylori感染是顽固性溃疡的一个重要因素,许多研究资料表明根除H.pylori可以加速顽固性溃疡的愈合和降低高复发率。我们曾发现6例经H2RAS持续治疗半年而溃疡未愈合的十二指肠溃疡病人,经检查全部合并H.pylori感染,但经抗H.pylori感染治疗之后,其中5例溃疡愈合,另外1例溃疡明显缩小。所以对顽固性溃疡应仔细检查H.pylori,对于合并H.pylori感染的顽固性溃疡应进行H.pylori根除治疗。对于H.pylori阴性的顽固性溃疡则应针对其它影响溃疡愈合的因素进行处理。


       4)幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡治疗新策略:现在有充分的理论依据证明了H.pylori的发现使得消化性溃疡的发病机理产生了重大变更, 所以随着消化性溃疡发病机理的改变, 其治疗策略亦发生了重大变更。当今消化性溃疡的治疗策略应该包括三个方面:①抑制胃酸;②根除H.pylori ;③保护胃黏膜。沿用这三条原则才能达到治愈溃疡的目的。


4.幽门螺杆菌与胃MALT淋巴瘤
       早在1983年就有学者提出胃肠道淋巴组织学特点和临床生物学特点的建议,因为这个建议是针对胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤,而非结节样淋巴组织淋巴瘤而提出的[18],这类淋巴瘤起源于结外边缘带,黏膜相关淋巴组织(如胃、唾液腺等),胃MALT淋巴瘤由于通过胃镜检查而易于取材,成为目前研究热点。


       正常胃黏膜是缺少淋巴组织的,感染H.pylori之后,胃黏膜组织中有淋巴滤泡形成,进而MALT型淋巴样组织在胃内聚积,所以这种淋巴瘤是“获得性MALT”,本病无特异的临床症状,内镜下显示胃黏膜充血或糜烂,少见有肿瘤增生样改变。组织病理学特点为:结外淋巴瘤,由形态不同的小B细胞构成,包括边缘区(中心细胞样)细胞、单核细胞样细胞、小淋巴细胞和散在免疫母细胞以及中心母细胞样细胞。部分病例存在浆细胞样分化。肿瘤长生长在边缘区,围绕反应性B细胞滤泡,进一步扩展到滤泡内区域,肿瘤细胞浸润胃腺体的上皮为其病理特点,形成淋巴上皮病变。
       胃MALT淋巴瘤的治疗:早期根除H.pylori胃MALT淋巴瘤可以缩小或消失,Wotherspoon等应用抗生素根除H.pylori后使胃MALT淋巴瘤消退,为胃MALT淋巴瘤的致病机理的探讨及治疗的研究提供了可靠的依据, 并不断地被许多学者的研究所证实。胃MALT淋巴瘤的预后是比较好的,然而,对抗生素治疗的反应因MALT浸润黏膜的层次不同,其肿瘤消退率截然不同。对于浸入黏膜下层、肌层、浆膜层或远隔脏器转移者,对抗生素无反应,对存在t(11:18)易位的患者预后亦差。但从原则而言,凡是H.pylori阳性的MALT淋巴瘤一律应该做根除治疗。

       幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,下称H.pylori)感染与上胃肠道四种疾病密切相关:①慢性胃炎;②消化性溃疡;③MALT淋巴瘤;④胃癌。近年来发现它与许多胃肠道外疾病也有一定关系。H.pylori感染在冠心病、高血压、脑血管疾病、免疫性疾病、营养代谢性疾病和皮肤病等疾病的发病中可能起一定作用。


        H.pylori感染可以引起全身的免疫反应和慢性炎症反应,诱导大量的炎症介质、细胞因子和急性反应物释放,这些可能是它引起胃肠道外疾病的病理生理基础,这种联系可能是以炎性介质的激活或诱导自身免疫反应为特征的。


       H.pylori仅定植于胃黏膜,对其他系统疾病的致病基于以下特点:H.pylori感染是一种慢性持续性感染;局部感染可能引起系统性反应;持续感染可诱导慢性炎症和免疫反应,导致原位和远处损伤。它还可引起自身免疫反应和营养物质的吸收及代谢障碍。H.pylori感染特别是毒力菌株感染可通过引起胃的局部炎症、释放内毒素入血、诱导炎性因子增多、增加氧自由基生成及与人体形成交叉免疫反应等途径参与致病。


(一)心脑血管疾病
       1.冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病,CHD):早在H.pylori被发现分离之前,就有学者认为冠心病可能与消化性溃疡病有一定联系。1974年Sternby对欧洲5个城市50,000名40-59岁之间的死者进行尸体解剖后,发现心脏冠状动脉左主干阻塞的患者中80%以上有胃或十二指肠溃疡病史。1994年Mendall首次报道H.pylori感染可能与冠心病的发生有关,认为H.pylori感染可导致血清C反应蛋白和纤维蛋白原水平缓慢增高,诱导粥样硬化斑块形成,因此儿童时期的H.pylori感染可能导致成年后的冠心病发生。如果此假设成立,H.pylori在胃黏膜的定居可作为冠心病的独立危险因子;而由于该细菌可以被根除,使这一发现具有重要意义。


       继Mendall的报道之后,又有多个关于H.pylori感染与冠心病关系的临床对照研究,结果很不一致。有研究支持Mendall的结论,同时研究发现血清H.pylori-CagA阳性者冠心病PTCA术后再狭窄发生率高。据此有学者提出这样的假说:H.pylori感染作为一种慢性持续性感染,可能通过长期低水平的炎性刺激促进粥样硬化斑块形成,或导致粥样硬化斑块的不稳定性。在众多研究中否定的结果也很多。有人提出H.pylori与冠心病的关系可能需要区分稳定性冠心病和急性冠脉综合征分别讨论,但目前研究显示两种情况下均无较为一致的结果。


       虽然有许多争议,目前大多数研究还是认为H.pylori感染很可能是缺血性心脏病的独立危险因子。其介导的系统性炎症可能通过C反应蛋白、细胞激酶、热休克蛋白60、菌体抗原的交叉免疫反应和较高的纤维蛋白原水平实现。H.pylori感染可导致血清HDL和apoA1水平降低,apoB水平增高,促进粥样斑块形成。H.pylori感染时氧自由基生成增加、抗氧化剂减少和炎性物质的增多、继发于H.pylori相关性慢性胃炎的维生素B12吸收障碍造成的高同型半胱氨酸血症亦有可能参与冠心病发生。热休克蛋白(hsp)继发于感染,人们观察到它亦在粥样硬化斑块中表达,提示H.pylori菌体的60kDa-hsp可能与人类内皮细胞hsp形成交叉免疫反应,通过原位免疫复合物的形成导致血管壁的损伤。虽然目前研究结果很不一致,但冠心病是世界范围内致死致残的主要疾病,如果确定H.pylori感染是其独立危险因子,由于感染的可治愈性,可以为冠心病的治疗带来有意义的帮助。这可能需要大规模的、统一诊断标准的、有对照的多中心前瞻性研究进一步证实。


        2.其它心血管疾病:近来有报道H.pylori感染与房颤发生有关,但仅见少数报道。


        3.脑血管疾病:与冠心病相类似的,中风的发生与脑动脉和锥基底动脉的粥样硬化及管腔狭窄有关。1995年Markus发现中风的发生与H.pylori感染有关。通过超声波检查,发现H.pylori感染者颈动脉狭窄程度较非感染者重。目前认为H.pylori可能单独或通过影响其危险因子的方式参与脑血管疾病的发生。


        4.偏头痛和原发雷诺现象:H.pylori的慢性持续性感染导致的炎性反应可能影响血管活性物质如细胞激酶、前列腺素、白细胞趋化因子、氧自由基、血小板激活因子、纤维蛋白原等的释放,对血管舒缩起一定调节作用。偏头痛及雷诺现象的发生可能与血管张力失调有关。有数个研究报道偏头痛及原发雷诺现象的患者H.pylori感染率特别是高毒力菌株感染率较高,成功根除后部分患者症状获得改善。但目前还缺乏大规模临床试验支持。


(二)血液系统疾病
       1.缺铁性贫血:目前认为与H.pylori感染关系最为肯定的是缺铁性贫血。有作者对严重缺铁性贫血的儿童患者,单纯补充铁剂治疗效果欠佳。对其中经胃镜病理检查发现H.pylori感染者进行根除H.pylori治疗。H.pylori根除后患者的血红蛋白均有不同程度的提高,贫血症状有所改善。而对于部分感染H.pylori的严重贫血患者单纯进行H.pylori根除治疗而无需补充铁剂,其效果好于单纯补铁治疗。Annibale的统计表明大约18%的难治性贫血与H.pylori感染相关。


       H.pylori感染相关性胃炎导致缺铁性贫血的具体机制尚未完全阐明,可能与细菌定居于胃内导致胃内pH值变化影响铁的吸收、细菌生长利用血清铁和消耗血浆转铁蛋白有关,另外有研究认为可能与某些H.pylori菌株特异性表达铁抑制外膜蛋白有关。H.pylori生长繁殖必不可少的铁主要由乳铁蛋白提供。感染H.pylori时,机体其他部位的铁可能被转运至胃黏膜,因此铁被竞争性消耗而影响机体造血。H.pylori还可能通过影响胃液中维生素C的途径影响铁在肠道的吸收。同时H.pylori持续感染,产生炎症介质,形成慢性胃炎、溃疡,导致消化和吸收不良或慢性失血,最终导致缺铁性贫血。但是并非所有感染H.pylori的患者均存在缺铁性贫血,因此还应针对不同患者具体分析。


       2.特发性血小板减少性紫癜(ITP)和过敏性紫癜:与H.pylori感染可能相关的胃肠外疾病中,目前争议较少的除了缺铁性贫血,就要算是ITP了。H.pylori感染可能通过抗原逆似作用导致自身免疫性疾病发生,有研究发现H.pylori活菌能促进血小板凝集。越来越多的临床报道感染H.pylori的ITP患者,在根除治疗后血小板水平恢复到正常,根除H.pylori能降低外周血血小板抗体浓度。虽然H.pylori感染导致ITP的机制还不清楚,而ITP患者对根除治疗的反应也不同,这是否由感染H.pylori菌株不同还是与ITP病因多样化所致也不是确定,但这并不影响多数学者对H.pylori感染与ITP关系的认识。与缺铁性贫血一样,最近的H.pylori感染共识已将ITP列为明确的根除指征[11]。过敏性紫癜的发病机理未明,有个案报道合并H.pylori感染的过敏性紫癜患者在根除H.pylori后症状消失,随访10月后又复发者,检测H.pylori再次阳性,成功根除后症状再次消失。当然目前二者之间的关系尚未明确,H.pylori在发病中的作用机制也未阐明,但上述疾病患者如合并H.pylori感染进行根除治疗,对部分患者可能有效。


       3.白血病:白血病病因未明。早期病毒感染作为可能的病因已被反复提及。在目前尚不能肯定的病因中,有报道认为婴幼儿时期接触H.pylori可能导致儿童或成人阶段的白血病发生[7]。但目前尚无证据。


(三)呼吸系统疾病
       1.慢性肺部疾病(COPD):早在H.pylori被发现以前就有流行病学调查显示消化性溃疡患者COPD发病率较无溃疡者高2~3倍。1999年开始,有研究者通过调查发现,与无H.pylori感染的对照组相比,感染H.pylori者COPD的发生率明显增加。我国学者的研究也认为H.pylori感染极可能是导致COPD的独立危险因素。但H.pylori感染与COPD之间的联系关系未明,可能是由于它们对一个共同的因素易感或两者之间存在因果关系。也可能H.pylori感染作为一个前炎性介质与其他特异性环境、遗传及未知因素共同激发慢性支气管炎的发生。H.pylori感染与慢性支气管炎之间有联系的证据是基于血清学对照实验基础上的,尚需进一步研究。


       2.支气管扩张:有研究发现支气管扩张患者H.pylori感染率较高,但二者之间究竟是否存在因果关系目前尚缺乏临床资料证实。


       3.其他:有报道分别研究了H.pylori感染与肺结核、支气管哮喘和肺癌的关系,但目前没有一致意见及明确结论。


(四)其他消化系统疾病
       1.肝脏疾病:原发胆汁性肝硬化以外分泌腺体慢性损伤为特征,患者常伴有干燥综合征。对肝脏活检标本进行PCR、原位杂交和DNA测序显示,与非胆汁性肝硬化和健康对照相比,原发硬化性胆管炎和胆汁性肝硬化患者H.pylori感染率较高。我国学者王江滨等在肝癌组织中也发现了H.pylori的DNA成分。推测除了交叉免疫的因素外,H.pylori毒力菌株感染还可以释放毒素入血,通过门脉系统进入肝血窦,导致肝细胞和小胆管的进行性破坏。


       H.pylori定居于胃黏膜,分解尿素产生氨,这是否会影响肝硬化患者的血氨水平,导致肝性脑病发生或加重呢?动物实验发现,在肝硬化鼠的胃内H.pylori活菌可影响血氨浓度,与对照组相比,感染H.pylori的肝硬化鼠血氨水平增高,生存率降低。但在对人类的研究中,H.pylori感染与否似乎对血氨和肝性脑病的发生没有影响。目前尚不能明确H.pylori感染是否与肝癌发生相关。


       2.胰腺及胆系疾病:H.pylori感染可能通过其后的高胃泌素血症影响胰腺生理功能。最近有研究证实在慢性胰腺炎患者的胆汁和胆囊组织中有H.pylori的存在,推测H.pylori可能是10 %~30 %目前被归类为特发性胰腺炎的病因之一,但其与胰腺外分泌功能没有关系。有人发现胰腺癌患者H.pylori感染率较高,但二者之间是否存在联系还不清楚。关于H.pylori感染与胆石症的关系,目前国内国外有多个报道在患者胆汁中检测到H.pylori的抗原或菌体蛋白成分,认为H.pylori可能参与胆石的形成。


(五)自身免疫性疾病
       1.干燥综合征(Sjögren’s Syndrome):作为临床常见的与免疫功能紊乱有关的疾病,干燥综合征表现为外分泌腺体进行性的破坏,患者出现自发的眼干、口干等腺体分泌减少症状。与系统性红斑狼疮及类风湿关节炎等其它结缔组织病相比,干燥综合症的患者具有较高的H.pylori感染率及热休克蛋白60抗体水平。有学者推测,H.pylori感染后引发系统炎性反应,其中菌体热休克蛋白60可能与人类自身抗原发生交叉免疫反应,导致外分泌腺体中浆细胞和淋巴细胞浸润而被破坏。但根除治疗是否能改善症状尚不肯定。


       2.自身免疫性甲状腺炎与糖尿病:临床上也观察到自身免疫性甲状腺炎患者H.pylori血清学阳性率高于对照,并以毒力菌株为主,患者血清中抗微粒体抗体水平与抗H.pylori-IgG水平呈正相关。2型糖尿病患者血清H.pylori感染率高,H.pylori感染也可能与胰岛素抵抗相关,但二者之间关系的研究尚没有统一结论。另外亦有报道H.pylori感染与膜性肾病及餐后低血糖等有关。


       H.pylori相关的免疫性疾病致病机制尚不清楚,在有免疫性疾病倾向的个体中,H.pylori感染可能作为诱因或加重因素参与其中。交叉免疫反应的假说认为,细菌感染后由于菌体本身具有与人类多处上皮相同的抗原决定簇,诱导自身抗体产生,导致细胞损伤。但在H.pylori感染率较高的地区,其自身免疫性疾病的发生率并不随之增高;而在幼年时获得的感染,经过了数十年才参与致病,这些问题的解释有待更多的研究。


(六)皮肤病
       1.慢性荨麻疹:H.pylori感染可能与多种皮肤病包括慢性荨麻疹、表皮瘙痒、多形性红斑等有关,H.pylori感染可能与慢性荨麻疹的严重程度呈正相关,而难治性慢性荨麻疹的患者可能通过根除H.pylori获得症状缓解。H.pylori慢性持续性感染可通过炎性介质的作用,导致皮肤血管的通透性增加,形成荨麻疹样皮疹。


       2.食物过敏:有研究认为H.pylori定植可损伤胃黏膜屏障的保护作用,使人们对食物发生过敏的几率增加。


       3.酒糟鼻:有研究对290名皮肤科患者进行酒糟鼻诊断并进行H.pylori检测,结果发现酒糟鼻患者H.pylori感染率远高于非酒糟鼻患者。对感染的53名患者治疗后51人获得H.pylori根除,2-4周后51人症状消失,1人明显改善,1人无变化;而未感染者无自发症状减轻。血浆中IL-8和TNFα水平在治疗后有明显下降。根除治疗使酒糟鼻症状有了戏剧性的改善,另有许多的研究取得了类似的结果。


(七)其它与H.pylori感染有关的疾病
       1.H.pylori的口腔定植与牙周疾病:目前多数研究认为,在自然环境中,人是唯一传染源,人-人间传播是H.pylori传播的重要途径,通过粪-口、口-口、胃-口途径传播的可能性大。已有报道从唾液、牙菌斑中检测到H.pylori,并在研究中发来源于唾液、牙菌斑的H.pylori与胃内H.pylori具有同源性,口腔可能同时存在多个H.pylori菌株而成为H.pylori的居留地和再感染源。菌斑中H.pylori的存在与牙周炎患者牙周袋的深度及炎症状况有关,存在炎症、中等深度的牙周袋处H.pylori检出率较高。目前认为可能与H.pylori感染相关的口腔疾病包括复发性口腔溃疡、牙周病、口腔异味、龋齿和扁平苔藓[17]。但由于现有方法检测牙菌斑中H.pylori的敏感度较低,因此对H.pylori感染与牙周疾病的关系尚未有统一意见。


       2.儿童和胎儿的发育生长迟缓:通常情况下,H.pylori感染亦与社会经济地位和生活环境、拥挤状况有关,这些也可影响儿童发育。有研究报道在随访7岁儿童的4年时间里,感染H.pylori的儿童身高增长程度明显较少,在女孩中尤为明显。H.pylori感染亦与女孩初潮较晚有关。Yan等在对H.pylori与子宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation, IUGR)关系的调查中,发现吸烟(P=0.001)、母亲身高和H.pylori血清学阳性都是发生IUGR的独立危险因子,妊娠妇女感染H.pylori可能会影响子宫内胎儿发育,也可能与H.pylori长期慢性感染易导致先兆子痫有关。


(八)H.pylori感染与胃肠外疾病的研究展望
       目前不断有研究发现越来越多的胃肠外疾病与H.pylori感染有关,但由于采用的诊断和疗效判断标准不一致,部分研究缺乏相应的对照,对这些结果应持谨慎态度。H.pylori感染的普遍性提示即使在多种不同的疾病发生发展过程中H.pylori起了明确的重要影响,它也只是协同因素;可能H.pylori感染诱发或加重了系统性炎症或已有的疾病倾向,参与致病。


       由于H.pylori感染的可治愈性,为某些与其相关的疾病如冠心病、ITP等的治疗提供了新的有效手段。但在得到肯定的结论前需要进一步的论证。首先,应进行更大规模的临床流行病学研究,剔除相关危险因素的影响,比如研究年轻的冠心病患者比年老患者更能体现H.pylori感染与冠状动脉血管病变的关系。在研究中应尽量采用统一的诊断标准或金标准,使结论更具一致性。第二,应致力于其致病机理的研究,明确细菌的直接作用、毒力菌株的毒素作用、感染引起的系统性炎症及抗原的相似性引起的自身免疫反应在疾病发生中的作用。如此多种疾病与H.pylori感染相关,可能存在相同的致病途径。致病机理的阐明有助于肯定H.pylori与胃肠外疾病的相关关系,并为治疗提供依据。第三,抗菌治疗的效果须经大规模有对照的前瞻性研究明确,对于疗效的判断需有客观的标准,并排除其它因素的影响。由于抗生素对H.pylori感染不具特异性,可能有感染因素参与的疾病比如酒糟鼻需设立普通抗菌治疗作对照。对治疗和对照组患者应进行较长期的随访以排除其它因素和自发痊愈的影响。

 


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